ABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente informe expone la evaluación del uso de daratumumab para el tratamiento de mieloma múltiple refractario del subtipo del mieloma refractario y recaída (altamente tratado), con uso de inhibidores de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y progresión a la enfermedad con el último tratamiento. La mayoría de pacientes afectados con mieloma múltiple (MM) eventualmente recaerán después de un primer tratamiento inicial, requiriendo de tratamientos adicionales consecutivos. Las opciones de tratamiento disponibles en la institución incluyen a talidomida, corticoides, agentes alquilantes, quimioterapia a altas dosis, trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos, bortezomib y lenalidomida. En un reciente dictamen, el IETSI no aprobó el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona a dosis bajas, en pacientes que fallaron tanto a bortezomib como a lenalidomida debido a que la evidencia mostró una diferencia marginal en la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de progresión (SLP) y a costa de un mayor riesgo de eventos adversos, en comparación a dexametasona a dosis altas. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia clínica y perfil de toxicidad de daratumumab en pacientes adultos con MM refractario y recurrente (MM-RR), que hayan sido tratados previamente con un inhibidor de proteosoma (IP) (bortezomib) y un agente inmunomodulador (AI) (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Daratumumab (Darzalex, Janssen) es un anticuerpo monoclonal humanizado que se dirige a la proteína CD38. Este es una glicoproteína de transmembrana que se encuentra en grandes cantidades en las células de mieloma múltiple y en las células linfoides normales, independientemente de la enfermedad. Al unirse a CD38 activa el sistema inmunitario propio del paciente e induce la lisis de las células tumorales mediante citotoxicidad dependiente del complemento, citotoxicidad mediado por anticuerpos y fagocitosis, y de esa manera mata a las células del MM. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daratumumab en pacientes adultos con MM refractario y recurrente, y que hayan sido altamente tratados previamente con un inhibidor de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Esta búsqueda se completó ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: La evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab en pacientes con MMRR que han fallado o son refractarios a un IP y un AI, procede de dos ensayos de fase II (Lonial 2016 (estudio SIRIUS) y Lokhorst 2015) y abiertos que evaluaron dosis diferentes en múltiples etapas y sin un grupo de comparación, cuyo objetivo primario era examinar la tolerabilidad y la respuesta objetiva global. Después de una mediana de seguimiento de 31 meses, la SG se estimó en 18.6 meses y la SLP en 3.7 meses.Existen limitaciones importantes en la evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab. Los datos provenían de estudios pequeños de un solo brazo, en un número limitado de pacientes y las poblaciones de ambos ensayos eran disimiles lo cual hace inapropiado el uso de sus datos agregados. Al no existir un grupo comparador, se desconoce cuál es el beneficio clínico relativo de daratumumab. Incluso las comparaciones indirectas realizadas por el grupo evaluador de Instituto Nacional de Salud y Excelencia Clínica (NICE, por sus siglas en inglés) presentaron gran incertidumbre revelando las limitaciones cuando se intentó derivar la eficacia clínica relativa a partir de estudios de un solo brazo. CONCLUSIONES: Daratumumab fue aprobado para su uso en pacientes con MM-RR altamente tratados con al menos tres tratamientos previos que incluyeran un IP y un AI en base a un ensayo de fase II en 106 pacientes. Este fue un estudio abierto de evaluación de dosis de un solo brazo y etapas múltiples. El objetivo principal fue la respuesta objetiva global. La SG y la SLP fueron evaluadas de manera secundaria. Los estimados de la SG de los ensayos disponibles son inciertos debido a que están confundidos por los efectos de los tratamientos recibidos después de daratumumab. Una alta proporción de pacientes incluidos en los dos ensayos recibieron subsiguientes líneas de tratamientos después de recibir daratumumab. Existen limitaciones importantes en la evidencia disponible de la eficacia clínica de daratumumab. Los datos provenían de estudios pequeños de un solo brazo, en un número limitado de pacientes y las poblaciones de ambos ensayos eran disimiles lo cual hace inapropiado el uso de sus datos agregados. Al no existir un grupo comparador, se desconoce cuál es el beneficio clínico relativo de daratumumab. La ETS de NICE aprobó de manera condicionada el uso de daratumumab según su indicación aprobada. Este fue un arreglo confidencial entre la compañía fabricante del medicamento y el NHS debido a la incertidumbre de la eficacia clínica de daratumumab en comparación a otras opciones disponibles. El uso de daratumumab produjo depresión de la medula ósea en alrededor de la cuarta parte de los pacientes, de severidad suficiente para requerir intervenciones. Asimismo, su uso produjo eventos adversos serios en aproximadamente el 30% de los pacientes. La naturaleza de estos efectos adversos serios solo fue descrita en un ensayo, señalando que el 10% de ellos eran infecciones. El balance riesgo beneficio del uso de daratumumab no se puede determinar dado que existe un alto grado de incertidumbre acerca de su beneficio clínico, mientras que muestra un riesgo importante de eventos adversos serios. Asimismo, la inversión de los limitados recursos en esta tecnología tiene un alto riesgo de no tener un perfil de costo-oportunidad favorable, lo que significa que su financiación retrasaría o limitaría el financiamiento de otras intervenciones con claro beneficio en la población. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación IETSI no aprueba el uso de daratumumab en pacientes adultos con mieloma múltiple refractario y recaída altamente tratados que hayan recibido previamente un inhibidor de proteosoma (bortezomib) y un agente inmunomodulador (lenalidomida) y que hayan demostrado progresión de la enfermedad con el último tratamiento.
Subject(s)
Humans , Bortezomib/adverse effects , Lenalidomide/adverse effects , Antibodies, Monoclonal/therapeutic use , Multiple Myeloma/drug therapy , Technology Assessment, Biomedical , Cost Efficiency AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología de la eficacia y seguridad de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple. El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia hematológica cuya característica principal es la proliferación de las células plasmáticas que producen inmunoglobulinas monoclonales. La acumulación de estas células en la médula ósea produce destrucción ósea masiva, la cual se manifiesta en dolor óseo, osteopenia, lesiones osteolíticas y/o fracturas patológicas. El Petitorio Farmacológico de EsSalud cuenta con bortezomib y lenalidomida, los cuales se utilizan en combinaciones, por lo general con dexametasona y ciclofosfamida para el tratamiento de MM, tanto para tratamiento inicial como para pacientes previamente tratados. Sin embargo, existe una proporción de pacientes que presentan enfermedad activa a pesar de haber agotado las opciones disponibles en el petitorio, por lo que surge la necesidad de evaluar nuevas alternativas que pudieran ser de beneficio para este grupo de pacientes. Pomalidomida es un análogo estructural de lenalidomida con un grupo amino y un grupo carbonilo adicionales en el anillo ftaloil. La actividad anti-tumoral de pomalidomida se basa en un efecto anti-proliferativo y pro-apoptótico sobre las células plasmáticas, a través de la modulación de la angiogénesis y la inflamación. METODOLOGIA: Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple en las bases de datos de PubMed, TRIPDATABASE y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud en general como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Instituto de Evaluación de Efectividad Clínica y Sanitaria (IECS), Instituto de Evaluación de Tecnología en Salud (IETS); y especializados en hematología como American Society of Hematology (ASH), International Society of Hematology (ISH), Europan Hematology Association (EHA), European Society for Medical Oncology (ESMO), American Society of Clinical Oncology (ASCO). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de pomalidomida en el tratamiento de mieloma múltiple. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA fase III). CONCLUSIONES: Las GPC de ESMO y NCCN muestran recomendaciones homogéneas en relación al uso de pomalidomida en pacientes con MM. Ambas instituciones recomiendan pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis como una alternativa de tratamiento en pacientes con MM previamente tratados. En el caso de la ESMO, se especifica que la recomendación es para pacientes que han recaído dos o más veces. A pesar de la recomendación favorable, cabe menciona que la evidencia empleada para respaldar la recomendación (i.e. ensayo MM-003) muestra tan solo una diferencia marginal entre pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis y dexametasona en altas dosis; y una mayor frecuencia de eventos adversos asociados al uso de pomalidomida. La GPC de NICE se encuentra desactualizada, por lo que la posición actual de dicha entidad corresponde a la de su última ETS publicada en el 2017. La ETS de NICE del 2017 recomienda el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis como una alternativa de tratamiento en pacientes adultos con mieloma múltiple que han recaído tres o más veces, y que han sido tratados previamente con lenalidomida y bortezomib. Dicha recomendación se encuentra sujeta a un acuerdo con la compañía comercializadora en el que ésta se compromete a ofrecer el medicamento al sistema de salud inglés con un descuento que se mantiene confidencial, de manera que el tratamiento resulta costo-efectivo. La evidencia empleada por los elaboradores de la ETS corresponde al ECA de fase III MM-003, el cual como se mencionó muestra un beneficio marginal del uso de pomalidomida relativo a dexametasona en altas dosis. El ensayo MM-003 muestra un efecto modesto y marginal del uso de pomalidomida más dexametasona en bajas dosis sobre la SLP y la SG, en comparación con altas dosis de dexametasona. Esto, en conjunto con las diferencias en el perfil de seguridad que muestran una mayor frecuencia de la mayoría de eventos adversos en el grupo que recibió pomalidomida, en comparación con dexametasona en altas dosis, indican que el balance riesgo-beneficio es incierto para pomalidomida en MM. Finalmente, dado que el tratamiento semestral con pomalidomida tiene un costo de alrededor de 240,000 soles, el uso de dicho fármaco tiene un alto impacto presupuestario, lo cual se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco favorable para el sistema de salud. Esto es así ya que, dado que los recursos son limitados, la inversión de recursos en esta tecnología, en ausencia de un claro beneficio en cuanto a los desenlaces de alta relevancia clínica desde la perspectiva del paciente, significaría que la institución deje de invertir en otras tecnologías costo-efectivas para la población. Por lo mencionado, el presente dictamen preliminar concluye que no se cuenta con argumentos técnicos que respalden el uso de pomalidomida en combinación con dexametasona en bajas dosis para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no aprueba el uso de pomalidomida en pacientes con MM que han fallado a tratamiento con bortezomib y lenalidomida.